ChemAIRS辅助逆合成分析--JAK抑制剂合成策略多样性

Janus kinase酶(JAK)酶抑制剂在治疗免疫和炎症疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和移植排斥等方面被广泛使用。几种JAK抑制剂(如Tofacitinib和Ruxolitinib)已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准，其他一些正在开发中。ASP3627(1)是一种三环类双吡啶衍生物，由Astellas制药公司发现，是一种高效的JAK抑制剂，具有良好的口服生物利用度，是治疗心脏移植急性和慢性排斥反应的一种候选药物。
 

目前ASP3627(1)已经实现了大规模合成，路线如图(DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00269)。
从起始底物2经保护后取代反应得到中间体5，然后还原氰基得到4-氨基3-醛基取代吡啶化合物6，接着Wittig反应将醛基转化成烯烃，最后进行关键步骤成环，实现稠环结构的构建。

从合成角度出发，环的构建是有机合成中比较常见的一种合成策略，尤其当难以得到带有这些环状骨架的原料。具体对环的构建时也存在诸多合成方式，每种方式所对应的需求也有所不同。小量的合成时，我们可能更多考虑的是步骤短，以便快速拿到目标化合物；需要大规模的合成时，不仅仅考虑步骤短，还要考虑到稳定性、安全性、成本等因素。所以化学家们在看到这个已知分子的时候，也希望看到一些其它不同的合成路线，以便适应他们的合成需求，尤其是对于一些药化合成化学家来说，这一点非常重要。

ChemAIRS是一款AI大数据合成路线设计辅助系统，面向具有有机合成需求的所有用户。通过整合文献、原料库存采购和电子实验记录数据，通过AI算法+大数据实现有机分子合成路线设计，帮助企业实现数字信息化转型，加快药物研发效率。我们将这个分子在ChemAIRS系统运行，AI在11分钟内给出15条预测路线（包含了文献的报道的整条路线），其中由于算法的系统性阈值设置，部分预测路线彼此之间存在局部重复。从预测路线中筛选出了最可行性三条用于ASP3627(1)合成（必要时需要对算法给出路线进行一些调整）。

策略一

策略一（如下图）：廉价易得的原料4-氯-7-氮杂吲哚经过取代、氧化和还原胺化得到中间体R1-6，然后分子内环化得到R1-7，接着氧化芳构化得到稠环骨架结构。相比原始路线，该路线长短相当，每一步的可行性好，且起始原料相比原始路线比较廉价，因此该路线具有非常强的合成应用价值。

策略二

策略二（如下图）：易得的原料4-氯-5-碘-7-氮杂吲哚经保护、取代和Heck偶联得到中间体R2-5，随后的成环和原始路线采取同样的策略。相比起始路线，该路线区别在于在使用了Heck偶联反应引入烯烃，整条路线的长度比原路线短了两步，且每步均有较强可行性，因此路线也可以作为后续路线优化的一个参考方向，特别是对于想快速获得目标化合物的化学家来说，这条路线是一个不错的选择。

策略三

策略三（如下图）：该策略是先由简单易得的原料4-硝基-7-氮杂吲哚构出发，用Bartoli同理反应构建母核稠环骨架，得到中间体R3-2，再通过后续向环上引入各类片段的方法得到目标化合物ASP3627(1)。相比之下，该条路线成环反应与前面三条路线的各不相同，且每一步的可行性较强，所以可以作为ASP3627(1)的一个合成路线参考。

通过上面的例子可以看出，ChemAIRS可以在短时间内对于一个分子给出多条路线，合成化学家可以从中挑选一些可行性比较好的路线，大大节约路线设计和文献检索时间，也会弥补一些人的经验不足的缺点。随着AI智能和大数据的日益发展，相信化学家将能够在这种工具的帮助下能够更高效、更轻松的设计出更好、更经济环保的合成路线。
 
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