WRN 抑制剂怎么高效合成？ChemAIRS 给出三条路线
WRN 是维持基因组稳定的多功能 DNA 解旋酶，尤其擅长修复（TA）n 片段形成的特殊十字形结构。WRN 抑制剂会致使复制叉停留在（TA）n 片段处，从而造成大量的 DNA 复制中间体和 DNA 双链损伤的聚集，最终会引发染色体碎片化，诱导细胞死亡。
WRN 基因与 MSI-H 存在紧密的合成致死关系，因此，MSI-H/dMMR 的肿瘤对 WRN 抑制剂敏感。2024 年，首个 WRN 临床化合物 34（HRO761）在《自然》发表，其 IC50 达 100 nM、GI50 低至 40 nM，兼具优良理化性质和药代动力学特征，更实现了无 DNA 竞争的特异性抑制，为肿瘤治疗带来新希望。
ChemAIRS 的创新路线
尽管 WRN 抑制剂前景广阔，但复杂的分子结构给合成带来巨大挑战。ChemAIRS 基于大数据挖掘、深度学习模型，针对目标化合物及类似结构，设计了差异化的合成路线。
路线一
通过参考已知文献合成的化合物 3a 与由醛与氰胺反应的中间体合成噻唑衍生物 4a，经关环得到核心单元结构 5b，再通过氯乙酸甲酯反应、溴代等步骤得到 9b；同时，参考已知文献合成中间体 9a，进行取代反应得到 10b，最后完成胺酯交换得到目标产物。
路线二
以 Suzuki 偶联反应得到 2a，经酰氯制备、丙炔反应得到酮衍生物 4b，再与胺基甲酸酯反应完成关环与得到关键中间体 5a，通过溴代制备中间体 8a；后续步骤与路线一类似。最关键的差异是中间体 5a 的路线设计。
应对结构差异的“定制方案”
专利 WO2024187049 中报道了类似活性的化合物，单分子结构的细微差异有时候需要完全不同的设计策略。基于该分子的结构，给出了右侧潜在中间体的结构。
ChemAIRS 给出的路线
通过 Claisen 缩合、分子内关环构建核心结构 4a，在中性条件下完成溴代、碳链引入，最终经 胺酯交换、Suzuki 偶联，完成目标产物合成。ChemAIRS 基于分子的结构差异，提供了合理可行的执行路线。
从首个 WRN 抑制剂的临床突破，到 AI 设计的多条高效合成路线，药物研发正从 “经验驱动” 向 “数据智能驱动” 跨越。
ChemAIRS的出现，正将化学家从繁重的路线试错中解放出来，通过提供多方案、可定制、数据驱动的智能逆合成设计，显著加速了从分子蓝图到现实药物的进程。
参考文献
J. Med. Chem. 2025, 68, 13218−13245
