1400 倍效力跃升！METTL3 抑制剂新突破
N6 - 甲基腺苷（m6A）作为已发现的 160 种 RNA 修饰中最常见的一种，它的调控机制与多种重大疾病密切相关。METTL3/METTL14 蛋白复合物作为 m6A 调控的核心组件，更是成为癌症、2 型糖尿病、病毒感染等疾病治疗的关键靶点，吸引了全球科研团队的关注。
一项基于蛋白质晶体学的药物化学优化研究传来捷报：一款针对 METTL3 的活性化合物（先导化合物 22，UZH2）经结构优化后，效力实现了 1400 倍的提升！在时间分辨荧光共振能量转移实验中，其半数抑制浓度（IC50）低至 5 nM。
研究团队在优化过程中充分考量了化合物的理化特性，使 UZH2 具备了优异的药物代谢动力学（ADME）性质。细胞实验进一步验证了其潜力：UZH2 能够有效结合 METTL3 靶点，并显著降低急性髓系白血病细胞（MOLM-13）和前列腺癌细胞（PC-3）中多聚腺苷酸化 RNA 的 m6A/A 比值，展现出明确的靶点调控活性。
ChemAIRS 解锁三条合成路线
一款潜力药物的落地，离不开高效、可行的合成路线支撑。基于大数据技术，ChemAIRS 成功抓取了该活性化合物的专利文献报道路线，并创新性地设计出三条不同单元结构引入顺序的合成方案。
1. 经典分步，兼顾稳定性与可控性
以中间体 1b 为起始物料，经 Cbz 保护 - 脱 Boc 保护得到中间体 4b，随后与 3b 衍生的中间体 4a 反应生成 5a，再通过羟基氧化得到 8b；同时，6a 与 6b 经缩合、酰胺还原得到 8a，8a 与 8b 通过还原胺化、脱保护、缩合、分子内取代成环等步骤，最终获得目标化合物。该路线遵循经典分步策略，每一步反应可控性强，产物稳定性高。
2. 先构螺环，提高合成可行性
路线二创新采用 “先构建核心骨架，再对接中间体” 的思路：中间体 1a 与 1b 经缩合、脱 Cbz 保护后，直接与 3a 反应得到 4a，经羟基卤代后完成分子内关环，脱保护后再与 8a 进行分子间 C-N 偶联。通过优先构建螺环结构，有效降低了后续反应的空间位阻，显著提升了合成可行性。
3. 简洁高效，缩短研发周期
路线三直接以螺环中间体为起始原料，与溴代芳烃化合物偶联后脱保护，再与 4 - 氯嘧啶衍生物 3a 进行取代反应得到 4a；经氰基还原后，中间体 7a 直接关环得到目标产物。该路线步骤最为简洁，无需复杂的保护 - 脱保护循环，可快速实现目标化合物的合成，大幅缩短研发周期。
