免疫性疾病治疗的“精确导弹”，TYK2 抑制剂凭什么火？
先看一组数据：
根据世界卫生组织发布的统计数据，全球自身免疫性疾病患者已超 5 亿人，且发病率以年均 3%-5% 的速度持续上升。在我国，该病患者约占总人口的 3%-5%，受累人数超 4000 万，其中银屑病患病率为 0.47%-0.54%，类风湿关节炎为 0.28%-0.41%，系统性红斑狼疮为 0.07%-0.12%。这些疾病引发的皮肤瘙痒脱屑、关节肿痛、多器官损伤等症状，使患者长期陷入 “控制病情” 与 “承受副作用” 的两难困境。而 TYK2 抑制剂的出现，为自身免疫性疾病的治疗开辟了 “精准靶向” 的全新路径。
TYK2 到底是什么？
TYK2 是 JAK 蛋白激酶家族中的一员。与家族其他成员不同，TYK2 参与特定细胞因子的信号传导过程，且其 JH2 结构域可以作为变构抑制位点，为高选择性抑制剂的研发提供了新的机遇。
当IL-12、IL-23 和 IL-10 等细胞因子与细胞表面受体结合时，TYK2被激活，进而对 STAT 家族成员等信号蛋白进行磷酸化修饰。这些蛋白质随后进入细胞核，调控特定基因的表达，从而影响免疫细胞的功能和炎症反应的强度。
临床突破：这些疾病已获受益！
TYK2 抑制剂的临床应用版图正在快速扩张，从常见的皮肤疾病到复杂的系统性自身免疫病，其治疗潜力不断被挖掘和验证。
银屑病
- 益方生物 TYK2 变构抑制剂 D-2570 的 III 期临床实验正在进行中。II 期临床数据显示，PASI 75 应答率 85%-90%，PASI 90 达7%-77.5%，疗效显著优于安慰剂
- 全球首款获批的 TYK2 变构抑制剂——氘可来昔替尼（Sotyktu®），在以中国患者为主的亚洲 III 期实验中，中重度患者在接受治疗 24 周时，PASI 75应答率为4%，近 50% 患者达 PASI 90。全球 5 年长期随访数据显示，其 PASI 75 应答率升至 81.7%，PASI 90 达 54.7%，且头皮等难治部位表现出显著疗效
类风湿关节炎
- 武田 TAK-279 在 2b 期研究中，治疗活动性银屑病关节炎时疗效随剂量递增，且未显著增加不良事件发生率。
系统性红斑狼疮
- 诺诚健华公布的 ICP-488 II 期研究结果令人振奋，在用药第 12 周时，6 mg 剂量组有3% 的患者达到 PASI 75，36.4% 实现 PASI 90；9 mg 剂量组有78.6% 实现 PASI 75，50% 实现 PASI 90
此外，在炎症性肠病、强直性脊柱炎等疾病中的研究也在逐步开展。
相比传统治疗，它的优势在哪？
靶向性更强：仅阻断 TYK2 介导的炎症通路，不影响其他 JAK 家族功能
口服便利：氘可来昔替尼等为每日一次口服制剂，无需注射，显著提升患者依从性
长期安全性优异：氘可来昔替尼 4 年随访显示，不良事件发生率保持稳定或下降，无新安全性信号，主要为轻度上呼吸道感染、鼻咽炎（发生率＞10%）
难治性患者福音：对传统药物耐药或不耐受的患者仍可能获益，且停药复发后再治疗仍可重新获得应答
ChemAIRS 的创新路线
WO2023227946 专利报道了新的该类活性分子的结构。ChemAIRS 基于大数据成功抓取到该活性化合物的合成的相关报道路线，并结合该路线设计出如下不同顺序的引入单元结构的合成方法。
路线一
通过1a为起始原料进行酶催化反应得到中间体2a；然后与2b进行分子间取代和Dieckmann 缩合得到中间体3a，进一步脱羧酸酯得到中间体4a；与甲酸乙酯反应引入醛基；进而与甲基肼反应得到中间体9b；另以氘代原料6a为起始原料，制备格氏试剂后与氰基反应生产中间体8a，经C-N偶联反应得到中间体9a；进一步与9b进行C-N偶联反应得到终产物。
路线二
以氘代原料 7a 为起始原料，制备格氏试剂后与氰基反应生产中间体 9a，经 C-N 偶联反应得到中间体 10a；另以手性起始原料合成中间体 2a，与甲胺进行取代反应得到中间体 3b，与 3a 发生芳香亲核取代反应得到中间体 4a，烯键氧化成醛后进行分子内的 Dicekmann缩合得到 6a，再与甲基肼反应得到中间体 10b；与 9a进行 C-N 偶联反应得到目标产物。该路线为中间体10b 的合成提供新的合成思路。
路线三
路线三的区别在于中间体9b新的合成方案，通过手性化合物1a为起始原料，通过羟基活化，进行取代反应，进行拆分得到中间体3b，然后与3a进行C-N键构建得到化合物4a，一步完成分子内的成吡唑并哌嗪环，然后甲基化得到关键中间体9b。然后与路线一和二类似的思路构建目标产物。
路线四
通过原料1b（虽显示价格昂贵，但经一步反应可从便宜原料合成得到）与格氏试剂的反应及氧化制备化合物3b后与甲胺进行不对称还原胺化，然后上保护与硼酸进行Suzuki 偶联得到化合物6a，然后脱保护进行分子内的C-N键构建得到关键中间体8a。该路线总体为分子砌块和分子内关环策略，合成的可行性较高。
随着对 TYK2 信号通路的研究不断深入，这类抑制剂不仅在自身免疫病领域持续突破，还在炎症性肠病、特应性皮炎等疾病中展现出潜力。对于被自身免疫病困扰的患者来说，TYK2 抑制剂的崛起，意味着 “告别无效治疗”“减少副作用” 的愿望正在成为现实。而对于生物医药领域而言，这也印证了 “靶向治疗” 是攻克复杂疾病的核心方向。
