血液肿瘤研究进展：Bcl-2 靶点的成药突破与治疗格局演进

血液肿瘤起源于造血系统或淋巴系统，肿瘤细胞可随血液循环全身浸润，早期症状隐匿、分型复杂，诊疗难度高于多数实体肿瘤。过去三十年，全球血液肿瘤发病率持续攀升。B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）靶点的成药突破，是继 BTK 抑制剂之后血液肿瘤领域的重要里程碑。

全球血液肿瘤疾病全景

根据 GLOBOCAN 2022 全球癌症统计数据，全球血液肿瘤年新发病例约 131 万例，年死亡病例约 70 万例，分别占全部恶性肿瘤的 6.6% 和 7.2%。非霍奇金淋巴瘤发病率最高；白血病死亡率居首位。

1990-2021 年间，全球血液肿瘤现患病例从 234 万增长至 539 万。增长一方面源于人口老龄化与诊断率提升，另一方面得益于靶向药物普及带来的患者生存期延长，多数亚型已从致命急症转变为可长期管理的慢性疾病。

国家癌症中心数据显示，淋巴瘤发病数约 9.16 万例、白血病约 8.65 万例、多发性骨髓瘤粗发病率约为 1.5–2.0/10 万人年，合计年新发病例约 20 万。

慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤是一种以成熟 B 淋巴细胞克隆性增殖为特征的惰性淋巴系统恶性肿瘤。该病中位确诊年龄 72 岁，多数患者合并基础疾病，无法耐受强化疗。BTK 抑制剂已成为一线治疗基石，但耐受性、不良事件仍是当前的重要挑战。

急性髓系白血病是侵袭性极强的造血系统恶性肿瘤，致死率极高。60-64 岁之间的患者 5 年总生存期 (OS)为 22%，而 80 岁以上的患者 5 年 OS 仅 1.3%。对于不适合接受强化疗的老年患者，目前的主要方案是低甲基化药物或低强度化疗联合 BCL-2 抑制剂。

多发性骨髓瘤目前仍不可治愈，患者终将经历多线复发。目前 t(11;14) 易位是多发性骨髓瘤中唯一的可靶向病变，携带 t(11;14) 易位的骨髓瘤细胞会过表达促存活蛋白 BCL-2，对 BCL-2 抑制剂的治疗敏感，这也是 BCL-2 抑制剂重要的拓展方向。

BCL-2 蛋白家族是内源性凋亡通路最关键的调控因子，分为抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白两大类。正常细胞中两类蛋白维持动态平衡；血液肿瘤细胞中 BCL-2 蛋白异常高表达，通过与促凋亡蛋白结合持续抑制凋亡通路，使肿瘤细胞获得永生能力。

BCL-2 靶点曾长期被视为不可成药靶点。2020 年维奈克拉在大陆获批上市，验证了该靶点的成药性。

目前已有三款药物获批上市：维奈克拉（艾伯维），适应症覆盖 CLL/SLL、AML 等；利沙托克拉（亚盛医药）在中国获批用于复发难治 CLL/SLL；索托克拉（百济神州）用于复发或难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）。

在研梯队中，诺诚健华 mesutoclax、正大天晴 TQB-3909 等均处于临床 III 期，中国药企已成为 BCL-2 赛道的核心创新力量。

Lisaftoclax 是亚盛医药自主研发的新一代口服高选择性 BCL-2 抑制剂，也是中国首个原研、拥有全球知识产权的 BCL-2 抑制剂。它是在维奈克拉基础上进行结构改造的新一代 BCL-2 抑制剂。

Lisaftoclax 对 BCL-2 具有强大的亲和力，对 BCL-xL 抑制作用弱，减少了对血小板的影响。

Lisaftoclax 半衰期约 5 小时，半衰期仅5h，没有药物间的相互作用，药物不会在体内蓄积，在保证更好疗效的同时，大大降低了肿瘤溶解综合征和骨髓抑制等不良反应的发生率。

在复发 / 难治性 CLL/SLL 患者中，Lisaftoclax 单药治疗的客观缓解率达 65% 以上，联合阿卡替尼的方案中，客观缓解率高达 92%。

Lisaftoclax 在 AML、MDS、华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤等多种 BCL-2 高表达的血液肿瘤中均观察到抗肿瘤活性，适应症拓展潜力广阔。

相较于维奈克拉，Lisaftoclax 短半衰期设计降低肿瘤溶解综合征风险，快速剂量爬坡减少住院监测需求，骨髓抑制更轻，更适合高肿瘤负荷、老年体弱患者。每日一次口服，剂量爬坡周期短，患者依从性更高，门诊给药即可，降低医疗资源消耗。药物相互作用少，与多种方案联用更安全，适配多元联合治疗策略。

相较于 BTK 抑制剂，Lisaftoclax 提供了互补的治疗选择。BTK 抑制剂抑制细胞增殖信号，BCL-2 抑制剂直接诱导凋亡，二者机制协同，联合使用可实现更深的缓解。BCL-2 抑制剂有望实现固定疗程治疗，避免 BTK 抑制剂长期用药带来的耐药和经济负担。

BCL-2 抑制剂分子结构复杂，包含多个杂环、手性中心和官能团，合成路线长、难度大，收率和纯度控制是工业化生产的核心挑战。

Lisaftoclax 包含多个结构单元，需多步反应逐步拼接。分子中同时存在多种官能团，反应过程中需考虑保护基策略和反应选择性。部分手性中心的构型直接影响药物活性和安全性，需精准控制反应立体选择性。

ChemAIRS 基于大数据成功抓取到化合物的合成的相关报道路线，并结合该路线设计出如下不同策略的目标结构的合成方法。

从靶点困局到原研突破，BCL-2 抑制剂的演进历程，正是血液肿瘤领域由中国创新力量参与重塑的缩影。以 Lisaftoclax 为代表的新一代药物，凭借短半衰期、低脱靶毒性和灵活的联合治疗潜力，正在将“深缓解、短疗程、低负担”的治疗理念逐步变为现实。

ChemAIRS 的应用，攻克了复杂分子合成的工艺壁垒。未来，随着基础研究的深入与合成技术的迭代，更多像 Lisaftoclax 这样兼具疗效与安全性的创新药物将会推动血液肿瘤治疗向更精准、更个体化的方向迈进，最终惠及全球患者。