AI 赋能自由基交叉偶联：当逆合成算法遇见前沿合成化学

近几十年来，合成化学家凭借日益强大的交叉偶联反应不断拓展分子构建的边界，而化学信息学与机器学习科学家则致力于开发 AI 系统来自动化和优化合成路线规划。这两条并行发展的技术路线，一条植根于试剂与催化，另一条依托于数据与逆合成逻辑，正从各自的方向重塑着现代合成化学的面貌。

今天，我们将探索自由基交叉偶联化学与 AI 驱动逆合成如何在这一前沿领域交汇。

自由基交叉偶联的兴起：合成化学的新逻辑

随着药物研发日益向三维、sp³ 碳富集骨架方向发展，药物化学家需要构建比以往任何时候都更复杂的分子结构。然而，虽然平面碳骨架可以通过 Suzuki 及类似交叉偶联快速组装，这些传统双电子方法（即极性反应途径）在连接烷基片段时却面临挑战。

一旦反应位点变为烷基，模块化交叉偶联的威力便大打折扣，合成工作瞬间变得异常艰难。化学家不得不回归到经典碳 - 碳键形成反应的狭小工具箱，如 Wittig反应或活化亚甲基的烷基化反应，每一步都需要进行官能团和保护基的操作来为反应创造条件。

反应步骤增加，切断方式变得不再直观，人们不禁要问：为了构建一个碳 - 碳键，付出这么多努力真的值得吗？毕竟在传统的极性反应体系中，碳负离子和碳正离子都是难以驾驭的物种 —— 反应活性虽高但极难控制。

自由基交叉偶联（RCC）彻底改变了化学键构建的逻辑。不同于依赖带电的碳负离子或碳正离子，RCC 通过至少一种中性自由基中间体进行反应，通常在温和的过渡金属催化条件下进行，其中最著名的便是镍催化。这一范式转变已迅速将 RCC 转化为一种强大且通用的合成工具，尤其适用于引入烷基片段和构建类药三维分子。

与传统极性方法相比，RCC 具有三大实用优势：

• 灵活的切断方式：自由基可在多个位置生成，让化学家能够选择最便捷的起始原料
• 优异的官能团兼容性：自由基可与羟基、酯基、羧基、酮基甚至游离胺等碳负离子 / 碳正离子不耐受的基团和平共存，大幅减少保护基操作
• 易得的反应前体：自由基可从羧酸、醇、胺或烯烃等常见官能团产生，前体制备简单易行
  
  

这些特性共同让逆合成规划更加直观，整体路线更短更简洁。RCC 并非取代传统双电子偶联，而是与之形成互补，为药物化学家提供了一种全新、可靠的方式来探索烷基化学空间，在三维药物设计时代简化合成路线。

AI 真的懂前沿化学自由基交叉偶联反应吗？

答案是肯定的。

高效合成路线的设计始终是化学研究的核心。自E. J. Corey 在 20 世纪 60 年代正式提出逆合成分析以来，化学家们通过直觉、经验和化学逻辑的结合，在脑海中逆向推演，将复杂目标分子拆解为更简单的构建模块。

近年来，人工智能开始自主学习这一逻辑。现代 AI 驱动的逆合成平台利用深度学习、图神经网络和混合规则基模型来预测可行的切断方式、推荐试剂与反应条件，并评估路线可行性，这些曾经完全依赖人类专业知识的任务。

在众多系统中，ChemAIRS^® 凭借整合多层化学推理能力脱颖而出。其算法将数据驱动学习与专家编码规则相结合，能够生成完整的逆合成路线，评估工艺参数（成本、放大、杂质谱和安全性），并建议实验条件，将过去需要数天的人工规划转化为数分钟的交互式探索。

真正的问题在于：AI 能否理解这种全新的单电子反应逻辑？算法能否识别出何时自由基切断是更优选择？

为了找到答案，研究人员用 Baran 课题组开创并完善的一系列自由基交叉偶联（RCC）案例对 ChemAIRS^® 进行了测试，包括发表在 2022 年 JACS（144, 17709–17720）和 2024 年 Science（386, 1421–1427）的工作，以及一个尚未通过 RCC 制备的分子。目的是验证 AI 在逆合成规划过程中，能否针对已确立的 RCC 目标分子和无 RCC 先例的分子，独立识别并推荐高效、创新的 RCC 切断方式。

首先，我们选取了 Baran 课题组 2022 年发表在 JACS的代表性案例，该工作展示了银 - 镍电催化脱羧交叉偶联（DCC）在构建多种药物相关结构基元中的应用。

案例 1。对于吡唑 - 环己酮衍生物（1），Baran 课题组开发了从环己酮衍生的氧化还原活性酯（3）和碘代吡唑（4）出发的直接合成方法，收率 31%。 这一结果远优于传统的 Suzuki - 氢化序列，后者需要多次保护基操作和三种钯催化剂。

ChemAIRS^® 独立提出了这一高效的 Baran 课题组方法作为最优路线，并在逆合成评估中将基于 RCC 的策略列为最可行的合成途径之一。

2.1.2 两步酶氧化与自由基交叉偶联

通过聚焦自由基交叉偶联转化，我们测试了 ChemAIRS^® 逆合成模块能否独立识别 Baran 实验室最初提出的高效创新路线。

当 ChemAIRS^® 以自动化模式运行时，最初提出了更多传统的哌啶形成路线，侧重于哌啶环构建而非利用自由基交叉偶联的取代基引入路线。

然而，当在逆合成搜索中加入人工引导时，ChemAIRS^® 正确识别了最优切断位点和起始骨架。虽然它建议的许多条件涉及光化学或电化学装置，与当代 RCC 方法学一致，但算法也引用了 Baran 课题组已知的自由基交叉偶联实例，表明其对现代合成先例具有很强的认知能力。

2.1.3 无前例的 RCC 探索

案例 3：第三个案例聚焦于高苯丙氨酸衍生物（化合物 5），这是一种非蛋白氨基酸，作为重要的手性构建模块用于药物合成，例如卡非佐米等抗肿瘤药物和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂。

尽管已有多种合成策略报道用于高苯丙氨酸衍生物，包括转氨、脱羧和环化方法，但化合物 5 尚无基于 RCC 的合成路线报道。这使其成为评估 ChemAIRS^® RCC 能力的特别有价值的案例。

当 ChemAIRS^® 以自动化模式运行时，它迅速提出了广泛的合成途径，其中基于 RCC 的策略显著占据了前五名的位置，反映了在难度、成本、总步骤、线性步骤和预测步骤等参数间的最佳平衡。

值得注意的是，预测的 RCC 步骤参考了 2021 年的报道（Organ. Process Res. Dev. 2021, 25, 1966–1973），其中利用可见光金属光氧化还原催化，通过铱配合物 [Ir (dF (CF₃) ppy)₂(dtbbpy)] PF₆ 从 β- 溴丙氨酸生成烷基自由基。这些自由基通过与 NiCl₂・dtbbpy 形成的镍催化剂参与自由基交叉亲电偶联，实现与芳基溴的 C (sp³)–C (sp²) 键形成同时保持完全的对映纯度。该转化在二甲氧基乙烷（DME）中以三 (三甲基硅基) 硅烷为还原剂高效进行，具有广泛的官能团兼容性和可放大性。

这一实例说明，算法不仅能够识别已知转化，还能对自由基交叉偶联过程做出基于机理的合理预测，彰显了其超越简单模式匹配的推理能力。

上述案例研究凸显了 ChemAIRS^® 自主识别、发现和利用自由基交叉偶联作为核心合成策略的能力。该系统不仅重现了专家级的决策能力，还提出了与合成方法学前沿进展一致的实用高效路线。

综合来看，这些结果证明了 ChemAIRS^® 作为强大 AI 驱动逆合成设计工具的潜力 —— 它能够架起自动化计算与人类化学直觉之间的桥梁，尤其适用于复杂的自由基交叉偶联转化。

3 自由基交叉偶联的前沿：酰肼偶联及未来发展

虽然 AI 现在已经能够建议自由基切断方式，但化学本身也在同样快速地进步。我们已经看到 RCC 如何简化合成，但从实际角度看，RCC 在实验室中真的方便吗？

本质上，自由基在分子获得或失去单个电子时形成。主要有三种实现方式：光化学、电化学和热（化学）方法。每种方法都有其优势，但从操作角度看，它们可能比经典双电子偶联更繁琐：装置更专业，且由于这些方法的非均相性质，重现性可能下降。

这种情况正在迅速改变。例如，最近的一项突破 ——使用磺酰肼的无外加氧化还原 RCC，让 RCC 变得异常简单。关键创新在于使用磺酰肼作为内部还原剂，在生成自由基的同时平衡氧化还原步骤。这一巧妙设计消除了对外部氧化剂、还原剂或专用光化学 / 电化学装置的需求。在实践中，这让 RCC 几乎像进行 Suzuki 反应一样简单：混合稳定的试剂，搅拌即可。

为进一步促进药物化学家的采用，磺酰肼现已实现商业化；例如 Knight Chemicals 提供了种类丰富、 bench 稳定的磺酰肼库，可用于构效关系（SAR）研究。

这种交汇标志着AI 与可及化学相遇的前沿：ChemAIRS^® 现在可以在数分钟内提出 RCC 路线，而化学家可以使用市售试剂在温和条件下轻松执行。曾经深奥的自由基交叉偶联领域正迅速成为现代合成实验室实用、日常的工具。

4 AI 与自由基交叉偶联的融合：从逆合成到实际验证

自由基交叉偶联对 AI 驱动逆合成既是挑战也是机遇。RCC 方法通过利用单电子过程而非传统极性反应，重新定义了碳 - 碳键形成的边界。然而，挑战在于识别何时自由基切断既可行又具有合成优势，这是即使经验丰富的化学家也需要逐案评估的任务。

前述案例研究表明，ChemAIRS^® 能够在逆合成中自主识别 RCC 型切断作为最优策略。在源自 Baran 2022 JACS 和 2024 Science 论文的多个实例中，ChemAIRS^® 将自由基途径列为最具成本效益、操作安全和合成简化的解决方案，在提供定量验证的同时与专家决策保持一致。

通过实际验证，ChemAIRS^® 证明了 AI 能够赋能化学家，让他们像使用传统交叉偶联一样有信心采用复杂的自由基方法学。其成果不仅仅是加速路线规划，更是先进反应性的民主化，通过算法辅助，自由基化学的力量将惠及任何合成实验室。

在 AI 驱动逆合成中，算法直接从数百万已发表的反应中学习化学反应性模式。这些模型不再单纯依赖规则基逻辑，而是使用深度神经网络、图神经网络和 Transformer 等技术来推断哪些切断在化学上是合理的。结合蒙特卡洛树搜索或 A * 类启发式搜索算法，AI 系统通常可以在数分钟内自动生成并排序从目标分子到起始原料的合成路线。

与早期仅限于手工编码反应规则的专家系统不同，如今的平台将数据驱动学习与人类化学直觉相融合。其成果是新一代计算机辅助合成规划（CASP）工具，能够提出新颖但可行的合成路线，评估其成本和风险，甚至建议实验条件。

ChemAIRS^® 等平台正是这一新时代的典范。它们将庞大的反应数据库与机器学习和启发式规划相结合，生成多样化、切合实际的路线，有效地充当化学家的AI 副驾驶。这种混合框架使 ChemAIRS^® 不仅能够识别可行路线，还能根据成本、可放大性和安全性指标对其进行优先级排序。至关重要的是，这些能力使其能够驾驭机理丰富但算法上具有挑战性的自由基交叉偶联（RCC）化学领域 —— 这一正在迅速重塑现代有机合成的新兴反应范式。