AMG410 pan-KRAS 抑制剂｜ChemAIRS AI 药物合成路线设计

2026 年 4 月，Daraxonrasib（RMC-6236），一款口服靶向药物，在晚期转移性胰腺癌的关键 III 期临床中，将患者的总生存期从传统化疗的 6.7 个月直接拉长至13.2 个月，患者死亡风险降低 60%。 

这款改写癌王治疗历史的药物，瞄准的正是那个曾被医学界宣判“不可成药”长达 40 年的靶点，KRAS。 

KRAS 基因，是调控细胞增殖与存活的核心“开关”。正常情况下，它收到生长信号就“打开”，推动细胞正常增殖；任务完成就“关闭”，让细胞进入正常凋亡周期。可一旦 KRAS 发生突变，这个开关就会被彻底焊死在开启状态，细胞会不受控制地疯狂增殖、侵袭转移，最终形成肿瘤。 

更可怕的是，它几乎遍布所有高发恶性肿瘤，90% 的胰腺导管腺癌、30-44% 的结直肠癌、30% 的非小细胞肺癌，都能检测到 KRAS 突变。

但就是这个占比极高、危害极大的靶点，却由于其结构光滑，表面几乎没有能让药物分子牢牢结合的稳定口袋，在长达40年的时间里，让全球药企和科研人员束手无策。 

直到全球首款 KRAS G12C 抑制剂获批上市，才终于撕开了这个不可成药靶点的第一道缺口。

AMG 410

2025 年 AACR 会议上，安进的 AMG 410 作为一款 pan-KRAS 抑制剂，首次公开亮相便惊艳全场，同年便在 clinical trials 网站登记启动国际多中心 Ⅰ 期临床研究（NCT07094113），计划入组 434 例多种 KRAS 突变实体瘤患者，快速推进临床转化。

作为新一代非共价、双功能 KRAS 抑制剂，AMG 410 通过结构优化，实现了对 KRAS 非活性（GDP 结合）与活性（GTP 结合）双构象的同时结合，解决了传统抑制剂仅能靶向失活态 KRAS、无法持续阻断致癌信号的核心痛点，更通过创新的大环化策略，攻克了同类药物透膜性差、口服受限的行业难题。

更值得关注的是，AMG 410 虽靶向与 KRAS G12C 抑制剂相同的变构位点，却实现了广谱的突变覆盖 —— 对 G12D、G12V、G12C、G13D 在内的多种 KRAS 高频突变体均展现出强效抑制活性，同时对 KRAS 具备高度选择性，相较于 HRAS、NRAS 靶点显示出极强的特异性，在非 KRAS 驱动的细胞中未观察到明显毒性。在 KRAS 突变型结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌的临床前模型中，AMG 410 已实现了显著的肿瘤缩小，有望惠及远超现有疗法的实体瘤患者群体。

这样一款突破性的分子，从实验室设计走向临床，第一道必须跨越的鸿沟，就是复杂结构的全合成。

ChemAIRS 为 AMG 410 打造两条差异化路线

对于 AMG 410 这类创新药分子而言，其分子结构中的多杂环体系、手性中心，尤其是核心的大环化结构，给逆合成路线设计带来了巨大挑战。

传统的逆合成设计，高度依赖资深合成化学家的个人经验，面对这类复杂分子，往往需要数月的时间反复试错、优化路线，不仅研发周期长、人力成本高，还可能面临路线可放大性差、副产物多、专利壁垒难以规避等问题，甚至可能因为合成难度过高，让极具潜力的候选分子止步于临床前研究。

在全球 KRAS 赛道内卷白热化的当下，合成效率早已不是研发的辅助环节，而是决定药企能否抢占临床先机、拿下赛道话语权的核心竞争力。

ChemAIRS，可为这类高难度复杂分子合成，提供全新的解题思路。

路线一：模块化拼接，兼顾反应稳定性与合成效率

该路线以易得的嘧啶并吡啶化合物为起始原料，先通过 4-位甲醚化、2-位引入吡咯并环片段，再引入硼酸酯完成核心中间体 9b 的构建；与此同时，以吡唑化合物 4a 为原料，经 Boc 保护、LDA 碱体系下的选择性烷基化、脱 TBS 保护，高效制备醇中间体 8b，完成另一关键片段的合成。

两大核心片段分别制备完成后，先将 7a 制备为活性碳酸酯与 8b 完成对接，再与中间体 9b 通过经典的 Suzuki 偶联反应实现片段拼接，最终经 Boc 与甲醚脱保护、基团活化、分子内 C-N 键环化，精准完成大环结构构建，顺利获得目标产物。

整条路线遵循 “片段模块化合成 - 精准偶联拼接 - 环化收尾” 的清晰逻辑，选用的均是工业化成熟的反应类型，官能团兼容性优异，原料廉价易得，反应条件温和可控，副反应少，不仅能高效完成目标分子的全合成，还可通过模块替换快速制备衍生物，为后续的结构优化与活性筛选提供了极大便利。

路线二：差异化策略，规避专利壁垒，优化工业化潜力

为了给药物研发提供更多选择，ChemAIRS 同时设计了第二条完全差异化的合成路线，从起始原料到偶联策略均实现了全新突破。

该路线以吡啶并嘧啶化合物为起始原料，先在 4-位引入三氟乙醇醚基团，再在 2-位接入含氟吡咯并环片段，与高吗啡啉衍生物 3a 反应后，进一步合成锡基化合物 7b，完成核心片段的制备；互补片段则以吡喃保护的吡唑化合物 5b 为原料，经烷基偶联、脱 TBS 保护制得，再与 7b 通过 Stille 偶联完成两大片段的高效拼接，后续经分子内碳酸酯合成完成大环构建，最终脱除吡喃保护基，获得目标产物。

两条针对 AMG 410 的逆合成路线，只是 ChemAIRS 核心能力的一次展现。

ChemAIRS 的逆合成路线设计模块严格遵循反应步骤的先后逻辑、官能团的兼容性、手性中心的可控性等核心合成原则，尤其在 AMG 410 这类大环氨基酸、大环多肽化合物的合成中，精准实现了对手性氨基酸构建策略的合理利用，充分展现了其在复杂环系分子合成上的强大设计能力。

更具实用价值的是，研发人员可根据项目实际需求，设置或调整特定中间体为起始原料，自主缩短合成步骤，灵活规划项目节奏，最大程度压缩合成研发周期，降低研发成本。

无论是 AMG 410 这类 First-in-class 创新分子的全合成，还是同类分子的衍生物制备、专利规避路线设计，ChemAIRS 都能提供全新的合成方案与策略，真正实现了以数据和化学规则，驱动新药合成研发的效率革命。

如今，全球 KRAS 赛道从单一突变覆盖到广谱抑制，从共价结合到非共价双构象靶向，从单药治疗到联合用药。

AMG 410 的出现，为 KRAS 突变实体瘤患者带来了全新的治疗希望，而以 ChemAIRS 为代表的 AI 化学合成技术，凭借其在复杂分子逆合成设计上的硬核实力，正在成为新药研发领域不可或缺的核心基础设施，为全球生物医药创新，持续注入技术动能。