AI设计的分子能合成吗？合成可及性评分全解析｜7大模型横评

现在行业里做合成可及性预测，主要走三条技术路线。

第一条是靠规则和经验的启发式方法。靠专家的化学知识和化学经验规则，用人为定好的评分函数，去判断一个分子的合成难度。

第二条是机器学习的数据驱动方法。拿海量的化学反应数据喂给模型，通过统计学习或者深度学习模型，自己摸透合成的规律。

第三条是基于逆合成的方法。直接模拟真实的合成路径，用逆合成分析技术，倒推这个分子到底能不能做出来。

以下，我们对这些代表性方法进行逐一详解。

SA Score：靠 “眼熟”打分

2009 年，诺华制药研究院的一群人琢磨出 SA Score，它的核心逻辑很简单，就是从两个维度给分子的合成难度打分。

一个是分子本身的复杂度。算分子量、有多少个环系统、多少个立体中心这些基础的拓扑特征，直接反映分子结构本身有多复杂。

另一个是片段的熟悉度。把 PubChem 数据库里 100 万个分子，按标准规则拆成子结构片段，再查每个片段在大化学库里的出现频次。常见，加分；少见，扣分。

最终的 SA Score 就是两项加起来，映射到 1 到 10 分。1 分意思是极易合成，10 分意思极难合成。这么一来，不同分子的合成难度，就能直接横向对比了。

这个模型算得飞快，给一个分子打分，毫秒级就能出结果。模型逻辑说得清，药物化学家一看就懂，也愿意用。不用复杂的算力支持，随便就能部署。

但短板也很突出。它分不太清 “结构复杂” 和 “合成困难”，有些分子看着结构绕，但其实有成熟的合成路线，它很可能会误判，把合成难度估高了。而且它的评分只看静态的结构特征，根本没考虑化学反应到底能不能走通。

BR-SA Score：给 SA Score 打个补丁

BR-SA Score 基本保留了 SA Score 的框架，但它精准补上了 SA Score 关键短板 —— 没考虑化学反应的实际可行性。

它最核心的升级是碎片来源的评分机制。它把 “商品化砌块库里的片段” 和 “靠化学反应生成的片段” 分开，把专业逆合成软件 CASP 里的反应规则、砌块库这些核心知识，直接编码成可计算的化学指纹分数，相当于做了一个 CASP 的轻量级替代模型。这么一改，打出来的分，更接近一个老合成人员的直觉，而不只是看静态结构。

SYBA：贝叶斯那套概率游戏

SYBA（SYnthetic Bayesian Accessibility），是基于贝叶斯概率理论做的合成可及性预测模型。

它就回答一个很朴素的问题：一个分子的局部片段，在容易合成的分子里出现多，还是在难合成的分子里出现多？

它用贝叶斯算概率。统计 ECFP4 分子指纹片段，在易合成分子库和难合成分子库里的出现频率，再根据片段的频率差异，判断这个分子到底是易合成还是难合成。模型会给每个片段算一个 “易合成倾向性”，最后把概率整合起来，就得到了整个分子的合成可及性判断。

好处是算法易于理解，你能看见每个片段的贡献——哪个地方拖了后腿，一目了然，便于理解决策依据。

短板也有。它默认各个片段之间是相互独立的，忽略了片段之间形成化学键的实际难度。而且它用来训练的难合成分子样本，是靠算法生成的，样本好不好，直接决定了模型准不准。

SC Score：从反应数据里偷师

SC Score（Synthetic Complexity Score）是个分水岭。它不靠专家打分，而是从大规模真实反应数据里找规律。

它只认一条铁律，产物的复杂度，一定是大于等于反应物的复杂度。就靠这个 “方向性约束”，摸透什么结构容易获得，什么结构难合成。

训练的时候，它让神经网络给任意一组反应对（反应物→产物）打分，必须满足 “产物的分数≥反应物的分数 + 固定差值”。这么一搞，SC Score 学的就不是“复杂度指标”，而是“合成路径里复杂度是单向增加的”这个化学常识。

它最厉害的地方，不是又做了一个分子复杂度的指标，而是真正学会了 “合成就是让结构变复杂” 这个最基础的化学规律。所以它的评分，天然就贴合真实的合成逻辑，不是只看分子的静态结构。

RA score：逆合成规划的快速替代

如果对几百万甚至数千万个分子做虚拟筛选，每个都跑完整逆合成分析，电费账单分分钟教做人。

这时，RA score（Retrosynthesis Accessibility Score）出现了，它是专门为了效率优化做的二分类模型，最核心的作用就是快速判断一个分子能不能用专业逆合成软件 AiZynthFinder，规划出完整的逆合成路径。

好处很直接，比跑完整的逆合成分析快太多，完全能满足高通量筛选的需求，部署也简单，不用搭复杂的逆合成引擎。

但它只能给 “是 / 否” 的定性判断，给不出合成难度的连续量化分数。而且它的能力上限，完全取决于底层CASP 工具的水平。

DeepSA：拿 NLP 的方法读分子

Deep SA 算是把自然语言处理 （NLP） 技术，跨界用到了化学领域。它把分子的 SMILES 字符串当句子处理，套用 NLP 里的预训练语言模型，直接吐出来“容易合成”或“难合成”的标签，同时可输出相应的分类置信度。

这里要提一句，它的训练标签来自 Retro* 这类软件的回溯路径步数 ——10 步以内算易合成，超过 10 步或者规划失败就算难合成，不是用真实的实验数据训练的。

所以它学的其实是 “算法能不能规划出来”，不是 “实验室里能不能真的合成出来”，实际用的时候，一定要注意这个差别。

GASA：用图神经网络找关键子结构

GASA（Graph Attention-based Synthetic Accessibility），把分子建模为原子-键图，原子是节点，化学键是边，用多头图注意力层，自动学习关键的结构特征，还融合了键级信息，强化全局的表征能力。

图注意力机制，能让模型自动把注意力放在影响合成难度的关键子结构上。

它的泛化能力强，能敏锐捕捉到结构上的微小变化带来的合成难度巨大差异，哪怕两个分子结构长得很像，合成难度天差地别，它也能分得清清楚楚。而且可解释性很好，能做到原子级的贡献可视化，直接给你看哪些原子、哪些子结构，对合成难度的影响最大，化学家用起来也省心。

当然也有短板。它的训练标签，同样依赖 Retro * 这类逆合成工具，和真实的合成情况，难免会有偏差。另外，图注意力的计算量比传统指纹模型大，超大规模筛选用它得掂量一下效率。

ChemAIRS 极速模式：基于真实合成步数的探索

聊完这些主流模型，再说说智化科技的创新方案—— ChemAIRS 极速模式。它直接用真实的合成步数，来做合成可及性评估，在很多地方都做出了突破。

先说说它和其他模型不一样的地方。

它完全靠真实世界的数据驱动。直接用 150 万 + 药化分子的真实最短合成步数，来做模型的训练和测试，既不依赖人工定的复杂规则，也不靠逆合成软件的间接预测。就靠真实的实验数据建模，自然更贴合实验室里的真实合成场景。

它用了很严谨的时间分割验证。2023 年之前的数据，用来训练和验证，2023 年之后的数据，单独拿来做测试。这种评估方式，能真实看出模型对全新类药分子的泛化评估能力，不会因为数据泄露，把模型的性能估高了。

它能自主学习非线性关系。用神经网络做端到端的学习，自己就能抓住分子结构和合成步数之间，复杂的非线性关系。和传统方法不一样，ChemAIRS 极速模式输出的，是和合成步数高度相关的连续评分，不是简单的 “能 / 不能” 的二分类，给药物化学家的决策依据，要精细得多。

它整合了千万级的先验知识。模型前期就整合了千万级的已知分子和商品化原料信息，能很好地解决常规模型的一个通病 —— 对 “看着结构复杂，但其实有成熟合成路线” 的分子，经常出现误判。同时评估速度也很快，完全能满足高通量筛选的需求。

模型整体性能对比

我们在 2023 年之后的独立测试集上，给这些主流模型做了系统性的评估。

结果显示，ChemAIRS 极速模式的预测值，和真实合成步数的皮尔森相关系数是最高的，展现出卓越的预测准确性。SC Score 和经典SA Score 紧随其后，表现也不错。

• ChemAIRS：16,400 个分子能够被成功合成 
• SCScore：14,000 个分子能够被成功合成 
• SAScore：1,200 个分子能够被成功合成
• 随机选择：仅 6,200 个分子能够被成功合成
  
  

ChemAIRS 不光在 Top20K 的筛选精度上最高，性能稳定性也很好。随着采样分子数量的增加，它的预测精度是缓慢下降的，不会出现断崖式的跌落。这个特性，对真实的药物研发项目来说，价值非常大。

图2. 模型对测试集中前 10% 分子的预测精度变化对比

从 SA Score 开创的规则化方法，到 SC Score 带起来的数据驱动路线，再到 ChemAIRS 靠真实合成步数做的创新探索，这十几年合成可及性评分一直在进化。

ChemAIRS 的极速模式，评估 100 万个分子仅需约半小时，能快速把易合成的分子筛出来。但得承认，0.7的相关系数不是满分，有些分子看似好合成，在实际操作中可能还会面临挑战。

所以，对准确性和可解释性要求更高的场景，更推荐用 ChemAIRS 的其他模式。这些模式基于逆合成推理，能给出更精准的合成可行性评估，可解释性也更强，还能给药物化学家提供具体的合成建议和路线参考。

合成可及性评估技术的每一次进步都在一点点打通 AI 分子生成和实验合成之间的壁垒，推动药物研发往更高效、更智能的方向走。