BCL6 降解剂 BMS-986458 研发与 AI 逆合成工艺优化

BCL6 是一种转录抑制因子，通过沉默调控 DNA 损伤应答、细胞凋亡和细胞周期退出的通路，协调生发中心 B 细胞的发育过程。这种调控功能让 B 细胞得以增殖并完成亲和力成熟 —— 这是产生高亲和力抗体的核心过程 ^[1-5]。

图 1. BCL6 BTB 结构域二聚体的晶体结构（PDB: 1R28），带状示意图

在正常生理状态下，BCL6 通过抑制细胞过早死亡和分化，维持生发中心反应的高效进行，而当它异常表达时，就会转变为强效的致癌驱动因子。

BCL6 的过表达与弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），以及滤泡性淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）等其他淋巴恶性肿瘤密切相关。在这些疾病中，BCL6 会支持恶性细胞的存活程序，还会帮助肿瘤实现免疫逃逸 ^[6-9]。

BCL6 在免疫和癌症中的双重重要性，让它成为了已被验证的治疗靶点，目前的研发策略不仅包括小分子抑制剂，还包括靶向蛋白降解剂，以此消除它的致癌活性 ^[10-16]。

图 2. BCL6 抑制剂与降解剂的代表性化学结构

在所有靶向 BCL6 的降解剂中，BMS-986458（由百时美施贵宝研发）是目前临床开发中最领先的 BCL6 降解剂。它是一种口服、招募 cereblon（CRBN）的配体导向降解剂（LDD），能够通过泛素介导的途径，选择性清除 BCL6 转录因子。该化合物的结构首次在 2025 年美国化学会（ACS）春季会议上公开，相关专利为 WO2023212147A1。临床前研究显示，它在弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）中均展现出强效的活性 ^[17]。

图 3. BMS-986458：口服型、招募 cereblon 的配体导向 BCL6 降解剂

在体外实验中，它能在大多数非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞系和患者来源的异种移植模型中快速清除 BCL6，驱动细胞周期和干扰素通路的转录变化。它的一个关键特性是能够上调 CD20 的表达，恢复肿瘤对抗 CD20 疗法的敏感性，在异种移植模型中与利妥昔单抗类抗体产生极强的协同效应。在体内实验中，口服给药能够实现持续的 BCL6 降解、肿瘤消退，延长模型动物的生存期，且毒理学研究显示其耐受性良好。

正在进行的 1/2 期临床试验（NCT06090539）的初步结果显示，该药物耐受性良好，在复发 / 难治性非霍奇金淋巴瘤中展现出早期疗效信号 ^[16]。

尽管 BMS-986458 拥有巨大的治疗潜力，但它从实验室走向临床的过程，同样离不开高效、可持续的生产工艺。更广泛地说，许多复杂的双功能 PROTAC 分子都存在合成挑战：它们分子量大、带有多个官能团，还需要通过精心设计的连接子将两个大体积的配体连接起来。这些特点往往会导致合成步骤长、纯化难度大、溶解性差，因此和传统小分子相比，它们的合成与放大生产的难度要高得多 ^[18-21]。

这正是 ChemAIRS 的价值所在。通过预测替代合成路线，ChemAIRS 能够为药物化学和工艺化学家提供新的策略，帮助突破研发瓶颈、降低成本，提升药物开发的可持续性。

专利公开的 BMS-986458 合成路线采用模块化组装策略，包含多个钯催化的转化反应，尤其是 Suzuki–Miyaura 偶联和 Buchwald–Hartwig 偶联。其中，吲唑 - 哌啶 - 2,6 - 二酮骨架5的构建高度依赖钯催化 ^[17]。

这些方法虽然成熟，但成本高昂，还需要大量的后续纯化步骤来去除痕量的钯。即使在小规模实验室工作中，钯残留也会影响检测的准确性和分析纯度。在更大规模的生产中，严格的监管要求意味着需要采用稳健且通常成本高昂的纯化策略，来保证药品的安全性和质量。

图 4. 吲唑 - 哌啶 - 2,6 - 二酮结构的构建（专利 WO 2023212147A1）

另一方面，ChemAIRS 预测的路线虽然在主要分子片段的组装方式上和专利策略一致，但在核心骨架的构建上，提出了独特且可能更高效的方法。我们借助 ChemicalAI 逆合成软件探索了替代策略：通过逆合成分析，该平台找到了一种无钯的 BMS-986458 合成路线，总步骤数和原路线一致。这些替代路线完全避免了钯的使用，转而采用更廉价、水溶性的过渡金属，同时推荐了更经济的合成砌块。

图 5. ChemAIRS 预测的 BMS-986458 合成路线示例

其中值得关注的创新点包括：

• 吲唑前体的区域选择性锌化。ChemAIRS 参考 Unsinn 和 Knochel 开发的化学方法 ^[22]，提出对 6 - 溴 - 3 - 碘 - 1 - 甲基 - 1H - 吲唑 (1b) 进行区域选择性锌化，随后与溴乙酸乙酯反应。得到的中间体 (2b) 可以再和 3 - 溴丙腈 (2a) 发生烷基化反应，得到产物 3a。
  
  

图 6. 吲唑前体的区域选择性锌化

• 镍催化光氧化还原偶联替代钯催化胺化。ChemAIRS 发现，镍催化光氧化还原偶联是很有前景的替代方案，根据反应条件和实施方式的不同，它可能在成本、绿色化学和可放大化性上具备优势。尽管最初的方案采用了原位钯 - BINAP 催化剂的布赫瓦尔德 - 哈特维希反应，但通过条件搜索工具的后续分析显示，镍催化光氧化还原路径同样可以作为合成5a的可行路线 ^[23]。
  
  

图 7. 镍催化光氧化还原偶联

• 简化的酸促进环化反应。ChemAIRS 设计了酸促进的环化反应来构建哌啶 - 2,6 - 二酮环，随后进行 Boc 脱保护 (8b)。尽管图中展示为两步反应，但这些转化理论上可以合并为一锅法完成，简化操作流程，同时保持总步骤数不变（图 5）。
  
  
• 此外，尽管碘代吲唑起始原料 (1) 是市售可得的，但 ChemAIRS 指出，它可以由 6 - 溴 - 3 - 碘 - 1 - 甲基 - 1H - 吲唑一步制备，而这种替代原料每克的成本几乎是前者的 1/7。
  
  

这个案例研究表明，ChemAIRS 可以成为合成化学家的得力助手。它能够探索不同的合成思路，推荐更高效、更经济的合成路线，减少药物开发中的瓶颈。最重要的是，它凸显了人类专业知识与人工智能协同的力量，科学家带来创造力和深厚的知识储备，而 AI 则通过提供新的视角和互补的解决方案，拓展了探索的边界。二者结合，能够加速创新，让复杂的化学合成变得更易实现。

参考文献

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