WRN 抑制剂 MOMA-341 怎么合成？逆合成路线与中间体全解析
2026-07-09
合成致死赛道近年持续火热，WRN 作为 MSI-H/dMMR 肿瘤的明星靶点，已成为抗肿瘤新药研发的热门方向。其中 MOMA-341 凭借别构共价的独特作用机制脱颖而出，目前已推进至 I 期临床阶段。
MOMA-341 是什么？
MOMA-341 是一款 WRN 抑制剂，目前针对 MSI-H/dMMR 肿瘤的 I 期临床试验正在开展中。
核心机制与亮点
- 合成致死靶点：WRN 对 MSI-H 肿瘤的生存至关重要，但在正常组织中并非必需，是典型的合成致死靶点。
- 别构 + 共价双重作用：通过 DEL 筛选发现可逆性的 ATP 竞争性分子，可将 WRN 锁定在非活性 “S 构象”（D1 与 D2 结构域扭转约 180°）；进一步引入可与 Cys727 结合的共价基团，大幅提升药效与作用持久性。
- 成药性优化：通过共价基团调控、三环骨架刚化、酰胺口袋优化，同时调节母核极性与胺碱性，全面提升药效、稳定性与药代性质，同时缓解了 hERG 抑制问题。
ChemAIRS 基于大数据成功抓取到该活性化合物的相关报道路线，并结合该路线设计出如下不同策略的构建目标结构的合成方法。
路线一：全骨架逐步构建，经典反应串联
这条路线从基础化工原料出发，通过环化、缩合、偶联等经典反应逐步搭建分子骨架，路径完整、反应普适性强。
路线二：关键单元定向合成，手性精准控制
针对分子中的核心结构单元 17b 及其衍生物，第二条路线采用了更聚焦的合成策略，重点通过手性诱导精准构建手性中心，高效完成关键杂环片段的合成，适合作为片段化合成的补充方案。
以上两条路线均遵循反应步骤的先后顺序、官能团兼容性等内在逻辑，从易得的简单原料出发，完整实现了复杂分子的骨架构建、手性控制与官能团修饰，充分体现了逆合成设计在药物化学中的核心价值。
对于新药研发团队而言，这类多元化的合成方案可根据原料可得性、实验室设备条件，灵活选择最优合成路径；支持以中间体为起始物料调整合成步骤，压缩研发周期、优化项目安排；基于大数据与化学规则的算法设计，也为同类复杂杂环分子的合成提供了可复用的策略参考。
复杂药物分子的合成从来没有唯一解，不同的构建策略往往能带来效率、成本与质量的差异化优势。
