反应杂质干扰药物研发？
1.药物杂质介绍
杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分。在药物开发早期，需要对所有可能存在的有机或者无机杂质进行识别和分类。在各个生产阶段需要采取适当的措施，包括原材料的选择、合适的生产工艺、适当的储存条件等，以降低杂质的含量。
目前，为避免或降低药物合成中杂质的生成，化学家们需要先解析杂质结构，再以此为基础选取合适的反应条件。然而这个过程通常要求研发人员具备相当丰富的合成经验，同时耗费合成人员较多的时间在检索文献和分离纯化等操作上。我们相信，一套高效的杂质解析流程将会极大地提升药物研发速度。
2.人工智能对杂质的预测
现如今，人工智能（AI）的发展已经取得了长足的进展，其应用覆盖了众多行业领域。智化科技运用人工智能和互联网技术已经成功地研发出多款人工智能产品，例如AI辅助逆合成路线设计软件ChemAIRS、实验室智能化管理系统ChemAIOS、化学实验室人工智能自动化解决方案ChemAIoT和分析分离智能操作软件等，帮助企业加快数字化和智能化建设，赋能药物研发。为了继续挖掘药物研发中所遇到的问题，智化科技成功为ChemAIRS开发出杂质预测模块。
目前，ChemAIRS的预测基本覆盖了常规有机化学反应中的杂质（如金属催化脱卤、过度氧化/还原、金属催化自偶联、水解和脱保护、区域选择性等所产生的杂质副产物），并能达到一个具备专业知识化学家的水平。特别地，对于试剂类型（如HATU、DCC等）的代谢物，其识别准确率高达90%以上。
具体实现的方法：
输入反应结构式→输入试剂和溶剂→输入MS图谱中的未知杂质分子量→点击查询，可以得到AI算法推荐的杂质结构
3.杂质预测案例
案例一
为了检验ChemAIRS杂质预测模型的效果，我们选用了一篇来自OPRD期刊的文献（DOI：10.1021/op0341824），该文献阐述了速激肽受体拮抗剂TKA731的合成工艺与杂质研究([1])。在合成路线中有一步骤是脱除Boc反应，该步骤在小试规模尝试时，反应收率正常，但是进行放大尝试的时候，收率只有50%。文献对反应产生的杂质进行了研究与表征，结果显示，在酸性条件下，脱保护得到的四氢吡咯中氮原子继续进攻末端酰胺羰基位点，得到分子内的关环杂质1和分子间偶联杂质2。对于此类杂质，往往需要借助分离才能鉴定出结构来。而ChemAIRS通过杂质分子量和AI智能推算，数分钟内就给出杂质预测结构，从而降低了杂质判断所需要的时间。
案例二
我们另选取了一篇OPRD期刊上对促肾上腺皮质激素释放因子（CRF1）受体拮抗剂的合成工艺进行研究的论文（DOI：10.1021/op100270u）([2])。该工艺研发中发现了两类杂质（杂质1和杂质2），其中杂质1源自于产物与原料发生的取代反应，一般来说，工艺化学家通过MS值就可以分析推导出来。但对于杂质2的推断，即便是经验很丰富的化学家可能也难以给出正确答案，往往需要借助分离与核磁才能完成鉴定。文中推断杂质2是来自于DABCO与反应中间体发生反应得到季铵盐中间体，再经氯离子对桥环开环得到。对于这两类杂质，我们同样用ChemAIRS进行了测试，其结果显示，ChemAIRS不仅预测出了杂质1，同时也成功地预测了杂质2，这表明无论杂质简单还是复杂，ChemAIRS都可以帮助合成化学家进行准确分析。
案例三
接下来，我们选择了一个关于CDK2抑制剂分子的合成专利（专利号：WO2022111621A1）([3])。该专利文献指出，在合成含二氟乙基的目标化合物时，会有将近一半的杂质生成。经分析，主要是由于氟原子也有很强的电负性，目标化合物在碱性条件下，会导致消除得到单氟烯烃。然而，熟悉该类反应和机理的合成化学家并不多，这是因为含氟化学反应有着比较独特的反应特性，导致非相应领域化学家在判断此类反应杂质的时候并不是很得心应手。由下图可以看出，ChemAIRS精准地预测到了单氟烯烃的杂质，有效地弥补了单个化学家经验的局限性。
从上述的三个化学反应案例可以看出，ChemAIRS在有限的时间内能提供合理的反应杂质预测，辅助化学家进行实验结果的判断，弥补其经验的局限性。ChemAIRS杂质分析与化学家结论高度相似的背后是智化科技自主研发的人工智能算法，涵盖了检索反应路线、搜索反应条件、杂质预测等功能。整套流程在药化研究和工艺条件优化等阶段为合成化学家提供一个强有力的杂质鉴定辅助工具，而且随着算法的不断优化与升级，未来杂质预测的准确度还将逐步提升。
ChemAIRS可以通过线上与本地部署两种方案帮助化学家预测杂质。本地部署的方案更能直接结合电子实验记录本（ELN）和分析仪器（如LCMS）的数据，利用人工智能学习数据间的相关性，最终建立企业内部统一的杂质预测生态模型。这对医药研究的数智化起了重要推动作用，帮助打造新一代实验室数字化生态系统。值得高兴的是，智化科技已经成功研发出企业内部杂质预测软件，同时也十分期待与每一位药物研发公司展开积极合作。
文献来源：
[1] Prashad，M. et al, Process Development of a Large-Scale Synthesis of TKA731: A Tachykinin Receptor Antagonist. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330.
[2] Broxer，S. et al, The Development of a Robust Process for a CRF1 Receptor Antagonist. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 343.
[3] Cheng, D. et al, Aminoheteroaryl Kinase Inhibitors. WO2022111621A1.
