小分子砌块难合成怎么办？看看ChemAIRS手动推导怎么做

大家知道一款新药从开始研发到获批上市，中间要经过体外实验，临床前动物实验，临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究过程，需要10到15年的时间，花费至少要10亿美元。现如今，随着小分子创新药的研发速度加快，各种具有生物活性的药物候选分子不断被合成出来，近十几年来一些具有高效药物活性的新骨架创新药陆续被批准上市，研究新分子骨架药是很多药企的研究方向。2020年，ACS MedChem. Lett.发表了一篇化学文摘（DOI: org/10.1021/acsmedchem lett.0c00319），科学家们对小分子创新药骨架进行分析并给出一些发现创新骨架的方法，也指出了小分子药物创新正在加速。文章分析了自1938年以来在美国上市的1089个小分子创新药物（New Molecular Entitys，也有翻译为新分子实体），发现最近10年全新分子骨架新药（Pioneers）被批准上市数量已经接近非新分子骨架药（Non-Pioneers，分别为等排体修饰Settlers和侧链修饰Colonists，me-too药物），特别是今年以来，其增长速度已经超过非新分子骨架药。化学结构创新和药物是否能够取得临床与商业的成功之间存在着明显的联系，FDA指出与其他小分子药物相比，化学结构新颖的药物被为突破性疗法的可能性、要高出2.5倍，成为重磅药物的可能性也要高出2倍。

例如2013年报道的Risdiplam骨架由三个连接一起的环系组成，图中绿色标记的环系(4,7-diazaspiro[2.5]octane)是一个在以前被批准的药物的化学结构中从未出现过的螺环结构（由哌嗪环和三元环构成）。Selpercatinib是FDA于2018年批准的首款选择性RET靶向药物。图中绿色标记的环系(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷)在以前被批准的药物的化学结构中从未出现过。

Risdiplam（左）和Selpercatinib（右）分子结构

这些新骨架在小分子创新药中起到越来越重要的作用，随着专利保护的限制和医药研发成本的不断提高，筛选出全新骨架活性药物分子是医药研发的趋势，而成功合成出这些新骨架分子是研发过程中重要环节，特别是一些骨架具有合成一定的合成难度，化学家们由于有限的经验并不能快速给出高效的合成思路，因此人工智能计算机合成辅助将是未来医药研发中的重要工具。 智化科技研发的ChemAIRS不负使命，通过快速给出化学家诸多合成思路，大大节约路线设计时间。ChemAIRS是智化科技推出的一款AI大数据合成路线设计辅助系统，面向具有有机合成需求的所有用户。 通过AI算法+大数据实现有机分子合成路线设计，帮助企业实现数字信息化转型，加快药物研发效率。对于已知报道骨架片段分子，ChemAIRS会快速给出诸多报道的已知合成路线。而对于未知的分子，既可以自动搜索出预测路线，也可以通过手动推导找到想要的路线。

本期话题将展示如何通过ChemAIRS手动推导功能对小分子化合物进行合成路线搜索。下面是对一个未知小分子砌块（手性二醇化合物）进行手动推导逆合成的过程。

具体操作：1. 输入化合物(CAS\Smiles\画板绘制)，点击Manual Search。2. 点击加号+，进行推导。3. 选取系统给出的中间体，或者点击加号画出想要的中间体。4. 点击show condition或者Change conditions（按钮具体操作参考Step 4哦）查看参考文献，验证反应可行性，并依次对中间体进行推导。

通过推导可以得到下面六条具有合成参考价值的路线。可以发现：路线一较短；路线二同路线一较为相似，使用了另一个原料来合成1a；路线三相对于路线二，起始原料1a可能聚合；路线四将双羟基的引入放在第一步，其中1a是一个很易得的已知化合物；路线五同路线四较为相似，区别在于三元环的构建方式不同；路线六在合成5a时，会有一些副产物（反式结构）生成。（绿色框/绿色箭头是已知化合物/已知反应，点击绿色的化合物编号可以获得CAS\Smiles\参考文献，紫色框/紫色箭头是未知化合物/未知反应）

推导路线一：

1a→2a：LDA，1,3,2-Dioxathiolane 2,2-dioxide，THF; 2a→3a：K2CO3，N2H4，diethylene glycol；3a→Target compound：K2OsO4，NMO，Pyridine，H2O/t-BuOH.

推导路线二：

1a→2a：US2418850(1944); 2a→3a：ZrCp2Cl2, EtMgBr, THF；3a→Target compound：K2OsO4，NMO，Pyridine，H2O/t-BuOH.

推导路线三：

1a→2a： CH2=C(CH3)CH2MgBr, THF; 2a→3a：Tos-OH; glycol; PhMe; 3a→4a： Grubbs 1st，DCM；4a→5a：HCl，H2O/THF; 5a→6a：ZrCp2Cl2, EtMgBr, THF; 6a→Target compound：K2OsO4，NMO，Pyridine，H2O/t-BuOH.

推导路线四：

1a→2a：K2OsO4，NMO，Pyridine，H2O/t-BuOH; 2a→3a：PPTS，Acetone；3a→4a：LiBH4, THF; 4a→5a：CBr4, TEA, PPh3, DCM; 5a→6a：Zn/EtOH; 6a→Target compound：HCl, H2O/THF.

推导路线五：

1a→2a：K2OsO4，NMO，Pyridine，H2O/t-BuOH; 2a→3a：PPTS，Acetone; 3a→4a：(Ph)3CH3P+Br-，t-BuOK, THF; 4a→5a：Et2Zn，THF; 5a→Target compound：HCl，H2O/THF.

推导路线六：

1a→2a：Na; TMSCl; PhMe; 2a→3a：HCl，THF; 3a→4a：CH3OPhCH2Br, Ag2O, CH3CN; 4a→5a：MeLi, THF; 5a→Target compound：DDQ，DCM.

可以看到通过ChemAIRS手动推导得到了六条具有合成参考意义的路线，化学家可以在推导时选取系统给出的中间体，也可以自己画出想要的中间体，并点击Show condition和Change conditions按钮来获得参考文献来验证相关反应的可行性。智化科技研发的ChemAIRS平台提供了数量众多、不同种类的参考文献供用户参考。手动推导模拟了化学家对分子来进行逆合成的大致过程，即分子的切断和数据的检索，而目前市场上还没有其他工具能做到这一点，随着算法和功能的不断升级，ChemAIRS显然在未来会为化学家提供最大力度的支持，不仅为用户推荐算法合成路线，帮助用户可以获得诸多合成思路，同时用户也可以结合自身的合成经验来手动推导获得合成路线。