第四代 EGFR 抑制剂合成路线开发
2025-09-18
奥希替尼耐药已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的关键挑战，尤其是针对 EGFR C797S 三重突变，目前尚无获批药物。近期，一项发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究报道了一类新型奥希替尼衍生物，其中候选化合物 D51 表现出卓越的抑制活性和高选择性：对 L858R/T790M/C797S 突变体的 IC50 低至 14 nM，对野生型 EGFR 选择性超过 500 倍，展现出良好的成药前景 [1]。
基于大数据挖掘与深度学习模型，ChemAIRS 成功抓取并分析了 D51 的文献合成路线，并在此基础上智能生成了两条新颖、高效的合成路线。
基于大数据挖掘与深度学习模型，ChemAIRS 成功抓取并分析了 D51 的文献合成路线，并在此基础上智能生成了两条新颖、高效的合成路线。
文献路线
通过起始原料吲哚硝基衍生物与 N,N-二甲胺基溴乙烷发生取代反应得到 3a，再经硝基还原反应转化为胺 4a。另一方面，乙基磺酰氯与取代吲哚衍生物反应生成中间体 4b，4a 与 4b 经 SNAr 取代反应得到目标产物。该路线未提供关键中间体 1b 的合成方法。
路线一
中间体 7a 的合成与原文献一致。7b 的合成以 2,6-二溴取代嘧啶衍生物为起点，先与吲哚硼酸酯衍生物发生偶联反应，再经乙基磺酰氯磺酰化，最后通过 SNAr 取代获得目标产物。该路线与原研策略高度相似，但对关键中间体 7b 提供了完整且合理的合成路线。
路线二
从简单原料邻碘苯胺出发，依次经磺酰化、Sonogashira 偶联和分子内关环反应构建吲哚衍生物，再通过 C-H 活化引入硼酸酯官能团。同时，以原料 1a 为基础，经取代反应、硝基还原、与 2,4-二氯取代嘧啶的 SNAr 反应及芳构化氧化，制得中间体 9b。最后通过硼酸酯与取代嘧啶的 Suzuki-Miyaura 偶联反应得到目标产物。该路线展示了逆合成分析模块从易得原料出发，依据反应逻辑与步骤顺序系统构建目标分子的能力。用户既可通览全路线，也可将中间体设为起始物以缩减步骤、优化项目周期。
综上所述，ChemAIRS 为目标化合物及其类似物的合成提供了创新性的策略与可行方案，有助于加速该类抑制剂的开发与优化。
综上所述，ChemAIRS 为目标化合物及其类似物的合成提供了创新性的策略与可行方案，有助于加速该类抑制剂的开发与优化。
参考文献：
Dong H, Ye X, Zhu Y, et al. Discovery of potent and wild-type-sparing fourth-generation EGFR inhibitors for treatment of osimertinib-resistance NSCLC[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 66(10): 6849-6868.
