世界拥抱日｜揭秘谷氨酸如何"拥抱"你的情绪
当我们谈论情绪时，多巴胺、血清素、去甲肾上腺素这些"明星分子"总是备受关注，而真正的"幕后导演"——谷氨酸却常被忽视。作为中枢神经系统中含量最高、分布最广的兴奋性神经递质，谷氨酸控制着 90% 的神经元活动，与我们的情绪健康息息相关。
谷氨酸：大脑的“超级建筑师”与“情绪开关”
谷氨酸是一种酸性氨基酸，化学式为C₅H₉NO₄，早在 1856 年就被发现。虽然我们常将其与味精(谷氨酸钠)联系起来，但谷氨酸本身却是大脑中最重要的神经递质之一。与多巴胺仅影响 1% 的神经元相比，谷氨酸几乎无处不在。
谷氨酸通过 AMPA、NMDA、mGluR 受体发挥作用，并与 GABA 共同构成"精神氮泵"，两者的平衡对大脑活动和情绪调节至关重要。当拥抱发生时，大脑会释放催产素，同时激活谷氨酸系统帮助我们快速调节情绪。
谷氨酸受体如何影响情绪？
AMPA 受体：情绪的"即时开关"
AMPA 受体通过快速钠离子内流促进神经兴奋。北京大学研究人员发现，杏仁核-海马神经支配通过 AMPA 受体调节应激诱导的抑郁样行为 1。
有趣的是，AMPA 受体功能障碍还与攻击行为相关。南京大学石云团队发现 2，人类 GluA3 (AMPA 受体亚基) 基因的罕见变体会导致该受体功能丢失，进而引发攻击行为，为理解攻击行为的神经生物学机制提供了新思路。
NMDA 受体：情绪的"记忆塑造者"
NMDA 受体是一种双重门控通道，激活会引起钙离子内流，并引发一系列重要的级联反应，参与对突触可塑性、神经系统发育、疼痛感知等多种生命活动的调控。
NMDA 受体的抑制剂能在抑郁症患者和动物模型中产生快速且持久的抗抑郁作用，且对难治性抑郁症也有不错的治疗效果 3。
mGluR 受体：情绪的"长期调节器"
mGluR 受体是 G 蛋白偶联受体，通过启动细胞内的"第二信使"级联反应来改写基因表达和重塑蛋白质，对焦虑情绪的调节至关重要。
南方医科大学高天明院士团队的研究发现 4，慢性束缚压力会导致 mGluR5 的表达水平下降，进而导致焦虑样行为，而使用其正变构调节剂可逆转该过程。此外，mGluR5 还与睡眠-觉醒周期密切相关 5，这解释了为什么睡眠剥夺会增加焦虑感，而良好的睡眠则有助于情绪稳定。
mGluR2 则与认知功能密切相关。研究团队发现了一类全新的 4-芳基喹啉-2-甲酰胺类化合物 ，并进一步优化其活性、选择性及物理性质，最终获得活性更优的候选化合物 MK-8768，其在致突变性检测中表现良好，为靶向 mGluR2 的认知增强药物研发提供了新方向。
ChemAIRS 基于大数据成功抓取到该活性化合物的合成的相关报道路线，并结合该路线设计出如下不同策略的构建单元结构的合成方法。
路线一
以 5a 和 5b 为起始原料，完成酰化后经分子内醚化反应和酰胺还原后，再经手性分离脱苄基保护基后得到中间体 9a；同时，Boc 保护后中间体 9b 经苄位甲基溴代后于 9a 完成烷基化反应；起始原料 1a 经酰胺化后于吡唑起始原料进行分子间 Heck 反应，再进行羰基 α 位的重氮化，然后于 11a 完成喹啉换的构建得到目标产物。该路线为喹啉环的合成提供了新的思路。
路线二
以起始原料 7a 经不对称还原得到手性羟基中间体，然后于对甲苯磺酸酯 6a 反应制备醚中间体 9a；1a 经选择性 Boc保护后，与 1, 3-二酮羧酸酯衍生物进行关环制备喹啉衍生物，然后羧酸先酰胺化，再进行脱保护后于 9a 进行关手性吗啡啉环得到目标产物。该路线展示了喹啉环和吗啡啉环的合成和构建新的思路。路线汇聚合理，具有突破专利的潜力。
路线三
和路线一相比，手性吗啡啉环的合成方案与该路线一致；区别在于喹啉中间体 11b 新的合成方案。以 2a 为起始原料，经烷基化反应得到 3a，吡唑起始原料经 Suzuki 偶联得到烯基产物，然后以新颖的方法构建喹啉环，胺酯交换后，经苄位的溴代与手性吗啡啉环进行烷基化反应得到目标产物。
情绪调节并非单一神经递质的作用，而是多种递质系统协同工作的结果。谷氨酸与单胺类神经递质(多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素)之间存在复杂的相互作用，这些交互作用直接影响情绪状态。同时，谷氨酸系统异常也与抑郁症、精神分裂症、焦虑症等多种精神疾病密切相关，其失衡机制各不相同。
调节谷氨酸系统，促进情绪健康
谷氨酸系统异常是多种精神疾病的重要机制，但可以通过多种生活方式干预来调节谷氨酸水平，维持情绪健康。
运动：大脑的"天然调节剂"
香港理工大学 Suk-Yu Yau 团队发现 6，单次有氧运动通过脂肪素–AdipoR1–APPL1 信号通路，激活前扣带皮层（ACC）谷氨酸能神经元，进而促进突触蛋白表达与树突棘形成，实现快速抗抑郁效应。
饮食：肠道-大脑轴的"关键桥梁"
锌是谷氨酸脱羧酶（GAD）的必需辅因子，参与谷氨酸向 GABA 的转化。锌缺乏与抑郁、焦虑等情绪问题密切相关。镁缺乏与神经兴奋性增加、焦虑和失眠相关。苏糖酸镁能穿透血脑屏障，增强 GABA 受体敏感性，调节 GABA /谷氨酸平衡。益生菌通过调节肠道菌群平衡，降低谷氨酸/GABA 比率和神经炎症，从而改善自闭症谱系障碍（ASD）相关症状 7。富含 Omega-3 脂肪酸的鱼类可提高 GABA 水平，改善大脑化学环境。
睡眠：谷氨酸清除的"黄金时间"
谷氨酸在大脑前额叶皮层突触中的积累过多，会影响神经活动，甚至可能引发神经毒性 8，睡眠是谷氨酸清除的关键时期。因此，保持规律的 7-9 小时睡眠对维持谷氨酸系统的平衡至关重要。此外，睡前减少蓝光暴露、保持规律作息有助于夜间 GABA 的自然分泌与功能恢复 9。
世界拥抱日，行动起来！
今天，不妨试试这些小行动：
👉 给家人一个温暖的拥抱，表达你的爱意
👉 和朋友来个"情绪拥抱"，分享彼此的心情
👉 对自己说一句"今天也要加油"，给自己一个拥抱
👉 暂时放下手机，到户外走走，让身体动起来
拥抱不仅是表达爱的方式，更是调节情绪的科学方法。在这个世界拥抱日，让我们用一个简单的动作，激活大脑中的"情绪开关"，让心情从低谷中"稳"起来！
参考文献
1. Ma, Hui, et al. Amygdala-hippocampal innervation modulates stress-induced depressive-like behaviors through AMPA receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences 118.6 (2021): e2019409118.
2. Peng, Shi-Xiao, et al. Dysfunction of AMPA receptor GluA3 is associated with aggressive behavior in human. Molecular psychiatry 27.10 (2022): 4092-4102.
3. Su, T., et al., GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses. Nature Neuroscience, 2023. 26(10): p. 1751-1761.
4. Li, Xin, et al. mGluR5 in hippocampal CA1 pyramidal neurons mediates stress-induced anxiety-like behavior. Neuropsychopharmacology 48.8 (2023): 1164-1174.
5. Weigend, Susanne, et al. Dynamic changes in cerebral and peripheral markers of glutamatergic signaling across the human sleep–wake cycle. Sleep 42.11 (2019): zsz161.
6. Cheng, Tong, et al. Rapid antidepressant effect of single-bout exercise is mediated by adiponectin-induced APPL1 nucleus translocation in anterior cingulate cortex. Molecular Psychiatry (2025): 1-17.
7. Park, John Chulhoon, et al. Gut microbiota and brain-resident CD4+ T cells shape behavioral outcomes in autism spectrum disorder. Nature Communications 16.1 (2025): 6422.
8. Wiehler, Antonius, et al. A neuro-metabolic account of why daylong cognitive work alters the control of economic decisions. Current Biology 32.16 (2022): 3564-3575.
9. Yang J, Song Y, et al. Chronic blue light leads to accelerated aging in Drosophila by impairing energy metabolism and neurotransmitter levels. Front Aging. 2022 Aug 31;3:983373.
