ALKS 2680：探索 AI 辅助发作性睡病治疗的新路线
2025-07-02
在发作性睡病及其他嗜睡症候群的治疗领域，ALKS 2680（alixorexton）正崭露头角。它是由 Alkermes 公司推进至临床阶段的 OX2R 激动剂。
独特的药物设计
研发团队创造性的设计了“C形大环结构”，通过共价连接子稳定构象，这一设计增强了受体结合亲和力，同时降低了配体结合时的熵损。目前，ALSK 2680 正在开展 Ⅱ 期临床试验，有望成为首款能够功能性恢复食欲素信号通路的口服药物，为患者带来新的希望。
AI 辅助的合成路线探索
（一）Alkermes 公布的合成路线
- 关键步骤 1：L-selectride 介导的酮基立体选择性还原 （方案一）
- 关键步骤 2：通过中间体 11a 的大环化反应，生成大环化合物 12a
（二）ChemAIRS 提出的新路线
ChemAIRS 以其强大的计算能力，对路线进行了优化。针对关键步骤 1，它提出了一种利用 Ir/f-AmphBINOL 催化剂系统的替代不对称氢化方法。这种对映选择性方法在对映体和非对映体选择性方面表现出色，以高达 99% 的 ee 和 99：1 的顺反比提供手性醇。
针对关键步骤 2，ChemAIRS 设计出一条与原路线有两大差异的全新合成路线：
- 将手性诱导从苯环己烷核心转移至哌啶基团 8a，提供更具模块化且潜在收敛性的方法
- 将大环化推迟至最后阶段，降低因早期环张力或中间体不稳定导致低收率的风险
（三）ChemAIRS 提出的可放大的合成路线
为便于工艺开发，ChemAIRS 提出了一条从市售且成本可控的起始原料出发的放大路线（图 1）。该路线采用稳健的转化步骤，并最大限度地减少了对敏感试剂或低温条件的依赖。
在最后阶段，ChemAIRS 为关键的闭环步骤推荐了适合工艺的条件，以实现大环目标化合物的大规模合成（图 2）。
ChemAIRS 作为 AI 驱动的逆合成路线设计平台，能够快速生成和评估 ALKS 2680 的多种合成策略，涵盖从发现阶段设计到工艺放大可行性的各个方面。通过整合立体化学精准性、采用推迟官能团化以及可放大的断键策略，ChemAIRS 展示了 AI 工具在辅助药物化学家决策以及简化路线探索方面的潜力。
