ChemAIRS 设计手性吗啡啉化合物的合成路线
手性是一种普遍存在的现象。自 1815 年 Biot 发现樟脑的旋光性，再到 1848 年巴斯德（Louis Pasteur）发现两种酒石酸分子旋光方向相反，手性研究逐渐成为立体化学发展的基石。手性分子在自然界中广泛存在，人体内的氨基酸、糖类、酶、受体以及核酸等都是手性物质，具有手性的酶仅与拥有恰好能契合其结合位点基团的对映体结合。因此，每种对映体因其构型不同，在体内具有特定作用并被选择性代谢。
含氮化合物，尤其是具有手性胺结构的化合物，作为药物分子、生物活性化合物和天然产物的关键组成部分，正获得广泛关注。像哌啶、四氢吡咯、吗啡啉等取代手性衍生物，在分子砌块中备受关注。据统计，在零售排名前 200 的药物中，超过 40% 含有手性胺官能团。分离和制备手性化合物的不同对映体一直是研究的重点和挑战。目前工业上常用的外消旋体拆分法仅能得到 50% 的目标手性产物，造成大量材料浪费。因此，开发新的手性胺合成策略具有迫切需求。
AMGEN 专利（WO_2022132914_A1）披露的下列化合物就有抗癌活性，其中有一中间体为手性吗啡啉衍生物。
通过文献检索，专利（WO_2023034786_A1）报道了一种手性合成策略如下：通过四步反应，1-碘- 4-(三氟甲基) 苯制备格氏试剂与3 -氧代吗啉- 4 -羧酸叔丁酯反应开环得到Compound F’，然后脱保护基生成环亚胺，再进行酶催化亚胺还原得到目标产物。该策略在类似分子中普遍应用，可行性较高。
ChemAIRS 能从已知文献中准确抓取该条路线，如下：
这条路线中的关键步骤为酶催化的亚胺还原，对该步的优化需要酶催化还原相关的技术积累，同时前期在对各类酶试剂的催化效果上需要进行大量的筛选工作。由于直接还原得到终产物，且底物具有裸漏胺基，其后处理的分离纯化上存在一定的难度。
ChemAIRS 给出了五种手性合成策略。其中，前两条为较为稳健的路线。
路线一
路线二
从价格便宜的原料 1a 出发，经手性羰基还原和关环得手性环氧化合物，该合成方法成熟可靠，适于放大；与 2a 进行环氧开关反应得中间体 3a，再分子内关环得目标产物，最后脱保护得目标化合物，共四步反应，手性构建策略可行性高且有已知文献参考 [1]。
路线三
与路线二部分步骤重叠，但手性引入策略不同。原料 1a 经手性硼酯化反应和氧化得双羟基手性化合物，再与 2a 开环反应得中间体 3a，分子内关环后脱保护得目标化合物。共四步反应，手性构建策略可行，但 2a 成本高且稳定性存疑，不太适合放大，其中不对称硼酯化反应有已知文献参考 [2]。
路线四
手性引入策略新颖，风险较高。原料 1a 经不对称偶联得手性中间体 2a，2a 经内酯还原脱羟基得目标产物，共三步反应，手性构建策略待验证。根据文献的提示 [3]，若叔丁氧羰基保护基位置替换为苯基，该反应的不对称合成策略可行性会显著提高，有可能拓展该类反应的底物范围。
路线五
手性引入策略新颖，风险较高，但值得尝试。原料 1b 经不对称脱羧偶联得手性中间体，再脱保护即为目标产物。该策略基于文献中 [4] 成熟的脱羧偶联而提出，在目前的不对称合成策略中，可用消旋原料完成手性单元构建。
从上述的路线分析可以看出，ChemAIRS 基于数据学习和挖掘，能利用已知或类似文献报道的方法提出稳健的手性构建策略。同时，也能根据现今热点前沿，提出较为新颖的合成方案。虽然部分方案从反应的机理来说具有较大的风险，但仍然不失为一种值得研究的思路。ChemAIRS 作为逆合成路线设计工具在手性化合物的路线设计上同样表现优越，为科研人员快速精准找到实施方案提供了重要手段。
参考文献：
1. Kim G, Kim M, Ryu C, et al. Anion-mediated, stereospecific synthesis of secondary and tertiary cyclopropylboronates from chiral epoxides and gem-diborylalkanes[J]. Organic Letters, 2023, 25(22): 4130-4134.
2. Toribatake K, Nishiyama H. Asymmetric diboration of terminal alkenes with a rhodium catalyst and subsequent oxidation: enantioselective synthesis of optically active 1, 2-diols[J]. Angewandte Chemie, 2013, 125(42).
3. Wei X H, Wang G W, Yang S D. Enantioselective synthesis of arylglycine derivatives by direct C–H oxidative cross-coupling[J]. Chemical Communications, 2015, 51(5): 832-835.
4. Oderinde M S, Varela-Alvarez A, Aquila B, et al. Effects of molecular oxygen, solvent, and light on iridium-photoredox/nickel dual-catalyzed cross-coupling reactions[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2015, 80(15): 7642-7651.
