PPARα/δ 双重激动剂高效合成路线设计
2025-09-24
目前，胆汁淤积性肝病（CLD）的治疗选择有限，靶向 PPARα/δ 的双重激动剂被认为是极具潜力的治疗策略。《Journal of Medicinal Chemistry》报道了一类新型乙内酰脲衍生物，其中代表性化合物 V1 表现出亚纳摩尔级双重激动活性，兼具高选择性、良好药代动力学特性及安全性 [1]。在极低剂量（0.03–0.1 mg/kg）下即显示出显著的抗胆汁淤积和抗纤维化效果，成为 CLD 治疗的重要候选分子。
ChemAIRS 不仅成功提取了文献中 V1 的合成路线，还生成了多条新颖、高效的合成路线，为工艺开发与优化提供更多选择。
文献路线
以酚为起始原料，与 α-溴代酯衍生物发生取代反应得到中间体 3a；随后将醛基还原为醇，并将羟基转化为溴代物 5a。由酰胺衍生物与氰酸钠反应关环制得中间体 5b，5a 与 5b 经取代反应并水解乙酯，得到目标产物。
路线一
路线一
起始原料 2b 与 α-溴代酯衍生物发生取代反应生成 3a；同时，将氰基化合物 1a 还原为苄胺中间体 3b。3a 与 3b 经一步关环反应构建中间体 4b，其酚羟基再与 α-溴代羧酸衍生物发生取代反应，得到目标产物。
路线二
起始原料 2a 经叔丁酯保护后，与酚羟基化合物发生取代反应得到 4a；由取代苯胺衍生物 1a 与氰酸钠反应构建五元环中间体 4b。4a 与 4b 通过 Mitsunobu 反应生成中间体 5a，最后经羧酸酯水解得到目标产物。
路线三
起始原料 1a 与苯胺反应得到 2a，在碱性条件下关环生成中间体 4b。4a 与 4b 经 Mitsunobu 反应制得中间体 5a，通过羧酸酯水解获得目标产物。该路线更为简洁，为合成策略提供了新思路。
参考文献
Feng Z, Xiang J, Sun G, et al. Discovery of the first subnanomolar PPARα/δ dual agonist for the treatment of cholestatic liver diseases[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 66(11): 7331-7354.
