杂质如何被精准捕捉？

2026-02-27

有机合成反应，远非教科书上那个简洁明了的箭头所示。在实际的合成过程中，除了我们期望的主反应，往往还潜藏着一系列副反应。这些副反应产生的杂质，不仅可能影响反应的纯度和产率，在药物合成中更可能带来安全隐患。

因此，识别、预测并控制这些杂质，成为了化学家们日常工作中的一项关键挑战。

为什么合成中总有“不速之客”？

每一个有机分子都可能存在多个反应位点。在主反应条件下，这些位点并非完全“安分守己”，它们也可能发生反应，与主反应进行竞争。此外，反应条件、催化剂、溶剂、温度、水分等因素，都可能引发出乎意料的化学行为。

因此，真正的合成工艺研究，不仅要追求高产率，更要理解反应机理、掌握杂质谱系，从而设计出更纯净、更安全、更经济的合成路线。

实战案例：杂质预测如何助力药物合成？

案例一：维格列汀合成中的“隐形”杂质

在维格列汀一步关键的 Ullmann-Coupling 反应中发现了一些微小的杂质 1。

ChemAIRS的杂质预测模块基于反应机理并考虑底物结构中的特殊官能团，可以预测出文献分析生成的杂质。如下图所示，杂质 07 是在反应过程碘与溴发生交换产生的，可以进一步向产品转化，也可能做被碘交换后没有彻底消耗而被检测到。杂质 08 是因为催化的配体也可能参与 C-N 偶联产生。而杂质 06 依据 Ullmann 偶联的反应机理，其为还原脱卤的副产物，该杂质在金属偶联的多数反应中较为常见。09 号杂质在体系存在水分的情况下容易产生。

文献中提及的以下杂质在杂质预测中均被预测到。

案例二：Zavegepant 合成中的环合挑战

Zavegepant 是一种强效降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂。吲唑环的关环反应是其合成过程中的核心步骤 2。

吲唑，又称苯并吡唑，作为药物化学中常用的重要结构。苯环上可以连接其他基团，吡唑上 N-H 可以作为一个反应团和其他结构连接。其反应机理和历程如下图所示。

基于上述反应的机理和历程，依据杂质产生的途径和形成规律，ChemAIRS 能预测出吡唑异构体杂质（编号 26），同时预测出产物乙酰化杂质（编号 27）。产物可能进一步与重氮中间态发生反应生成偶氮杂质（编号 28），同时原料在进行重氮化过程中可能脱氨基或水解生成杂质（编号 29）和酚羟基杂质（编号 23）。

案例三：文拉法辛氰基还原的“副作用”

文拉法辛，即（RS）-1-[2-（二甲氨基）-1-（4 - 甲氧基苯基）乙基] 环己醇盐酸盐（化合物 1），属于环烷醇乙胺类化合物骨架药物，是首个具有双重作用机制的 5 - 羟色胺（血清素）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），临床用于治疗抑郁症和焦虑症。该药物由惠氏实验室（Wyeth laboratories）研发，目前以商品名 “怡诺思”（Effexor）上市销售 3。

在氰基还原为氨基的反应中，除了目标产物，还可能发生过度还原、脱水、或烯键形成等副反应。