新型 HPPD 除草剂候选物的合成路线新设计

4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPPD）是当前除草剂研究中一个关键作用靶点，在抗性杂草综合治理中发挥着重要作用。然而，现有大多数 HPPD 抑制剂存在作物选择性有限、对禾本科杂草防效不佳等问题，限制了其广泛应用。为解决这些问题，通过引入富电子的吲唑酮环，并将其与经典的三酮药效团结构相结合，设计并合成了一系列具有稠环结构的新型 HPPD 抑制剂。

通过以 2.0 Å 分辨率解析代表性化合物 III-7 与拟南芥 HPPD（AtHPPD）的共晶结构，为指导抑制剂的进一步优化提供了结构基础。优化后获得的化合物 5-(2-羟基-6-氧代环己-1-烯-1-羰基)-1,4-二甲基-2-(3-(甲硫基) 苯基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮（III-15）表现出最强的 AtHPPD 抑制活性，其 IC₅₀ 值为 12 nM，活性比硝磺草酮高近 30 倍 。温室除草活性测试表明，化合物 III-15 在 30-120 g a.i./ha 的剂量下表现出优异的除草效果。值得注意的是，即使在 120 g a.i./ha 下，该化合物对花生仍显示出良好的安全性。研究结果表明，III-15 有潜力作为新型 HPPD 抑制剂候选物用于花生田杂草防控。

ChemAIRS 为该化合物设计了两条路线。

路线一

以原料 1a 为起始，经溴代和酯化反应后，与肼类化合物发生分子间取代及分子内胺酯交换，再经甲基化反应。后续通过插羰反应制备甲酯中间体，水解后与二酮化合物缩合，最终得到目标产物。

路线二

同样以 1a 为起始，先进行硝化及插羰反应制备甲酯衍生物，继而与胺类化合物 3a 发生分子间缩合，关环构建吡唑酮结构。经甲基化及甲巯基引入后，将酯基水解并转化为酰氯，最终与二酮化合物反应获得目标产物。

这两条路线展示了从易得原料出发，通过合理的反应顺序与官能团兼容策略，系统性地完成目标分子构建的过程。用户既可从全局视角理解合成规划，也可通过设定或调整中间体作为起始原料，以缩减合成步骤、优化项目安排并缩短周期。总体而言，ChemAIRS 为该类目标化合物及其类似物的合成提供了新的方案与策略支持。